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“2017十大医疗科技创新”,微生物展现“超凡实力”

发布时间:2017-10-01 16:50

在克利夫兰诊所公布的“2017十大医疗科技创新”中,“利用微生物组来预防、诊断和治疗疾病”排在首位[1]。这似乎也没什么意外的,无论是专业人士还是吃瓜群众,近年来都在各种各样的研究中看到了微生物的“实力”。

 

微生物组中目前最受关注,也最“火热”的当属肠道微生物,想要通过它来治疗疾病的话,大家也肯定能瞬间想到讨论度很高的“粪菌移植”,而为了能让患者获得更好的治疗体验,心思活络的产业界新秀Seres Therapeutics公司也瞅准时机,开发了治疗艰难梭菌感染(CDI)的粪菌胶囊SER-109。

 

在经历了I期临床治愈率高达97%(30名患者有29名治愈),获得FDA“突破性治疗”称号等等辉煌后,这个被产业界寄予厚望的药物却在2016年的II期临床中“折戟”,它的治疗效果与安慰剂相比并没有显著差异。结果一经公布,Seres一夜之间股票跳楼式下跌近70%,15亿美元的市值蒸发掉了2/3。

 

奇点糕也在想,Seres为什么会失败呢?是不是药物的成分有问题?SER-109的核心是肠道细菌,研发人员采用的是可能对CDI患者“柔弱的免疫系统”有益的50种健康人粪便中的细菌孢子。注意,是“可能有益”,这说明,研发人员对这些细菌究竟能起怎样的作用并不能做到“心中有数”,那么这是不是意味着,如果找到了确切地能够调节免疫系统的微生物,就可以很大程度上避免这种“模棱两可”,进行“精准肠道微生物移植”呢?

 

上周五,华盛顿大学医学院的Marco Colonna教授带领他的团队在《科学》杂志上发表文章,他们真的找到了可以调节特殊免疫细胞的肠道微生物——罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)!不仅如此,他们还发现,这个大量存在于健康人肠道中的有益菌想要发挥作用,还需要色氨酸的帮助[2]。Colonna教授表示,这会对许多肠道炎症疾病,例如炎症性肠病(IBD)有着很大帮助。
 

IBD以前一直被认为是个“西方病”,在经济欠发达的地区不太常见,然而近20年来,亚洲地区,尤其是我国的发病率快速上升。在这20年间,与前10年相比,近10年IBD总病例数增长超过24倍。根据2015年《自然评论:胃肠病学与肝病学》杂志发表的评论文章,在未来的10年(2015-2025)中,中国的患病率最高可能达到0.1%,2025年的患病人数将超过150万,几乎追平西方国家[3]。

 

作为一种慢性病,IBD对患者的折磨可谓是“全方位多角度”,反复的腹痛、腹泻、便血,不仅影响正常的工作生活,也影响情绪,所以IBD患者往往也伴随不同程度的抑郁。

 

 

过去的研究发现,IBD患者的肠道炎症是由于免疫系统过度活跃引起的[4],而在我们的肠道中有一类特殊的免疫细胞“双阳性上皮内T细胞(double-positive intraepithelial T lymphocytes,DPIELs)”,由CD4+T细胞分化而来,负责调节免疫稳态,增加免疫系统的耐受性,“平息”过于活跃的免疫反应,可以减轻患者的炎症。
 

对于无菌小鼠来说,DPIELs是不存在的,因此这就暗示我们,肠道微生物对于它的产生是必需的。但是这个神秘的微生物是谁?和它有关的代谢产物又有什么?这些都不得而知。这次,研究人员们有了一个确切的答案。

 

这个研究成果的发现也可以算是源于一个“意外”,研究人员发现他们实验室中两组小鼠中的一组携带有大量的DPIELs,而另一组则少得可怜。为了探究原因,他们将携带DPIELs小鼠的菌群移植给了另外一组小鼠,结果这些小鼠也拥有了相当数量的DPIELs!而再用四种抗生素处理小鼠,DPIELs又不复存在了。

 

 

为了鉴定出确切的菌种,研究人员将四种抗生素分开使用,发现真正与DPIELs存在与否有关的是对新霉素有抗性的革兰氏阳性菌,缩小了范围后再次筛选,最终圈定了六种细菌,一个是罗伊氏乳杆菌,另外五个都是拟杆菌目细菌。经过逐一的移植,研究人员发现,只有罗伊氏乳杆菌是决定了CD4+T细胞能否分化为DPIELs,而其他几种细菌则只有增强作用。

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